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黑帮老大艾迪•金策划了一起凶杀案，被偶然路过的年轻人西恩•琼斯（Nathan Phillips 饰）目击。为了在法庭上成功指控这个作恶多端的黑社会头子，警方派出资深联邦密探尼维利•费恩（Samuel L. Jackson 饰）负责保护西恩，并将其从夏威夷护送至洛杉矶法庭。为避免证人遇害，尼维利采取声东击西的策略，与西恩偷偷乘上一架普通的红眼航班。 然而这项绝密的计划被艾迪安排在警方的内奸获知，为了逃脱法律制裁，艾迪派出携带大量毒蛇的杀手登上飞机，一场离奇恐怖的血腥灭口案件就此展开……
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在高中担任教师的乔什·莱姆波特（帕特里克·威尔森 Patrick Wilson 饰）和身为自由音乐人的妻子兰娜（罗丝·拜恩 Rose Byrne 饰）拥有一个幸福的五口之家。然而自他们乔迁新居之后，恐慌和不安便尾随而至。尚在襁褓中的女儿凯莉经常莫名大哭，次子福斯特（Andrew Astor 饰）对卧室充满恐惧，而长子达尔顿（Ty Simpkins 饰）更在一次惊吓过后陷入长久的昏迷之中。在此之后，各种奇怪恐怖的事件接连发生。莱姆波特夫妇不胜其扰，精神几近崩溃，他们最终决定搬离这个不祥之地。 但是一切并未就此结束，侵扰他们的魔鬼似乎尾随莱姆波特一家来至新的住所，更扬言要占据达尔顿的身体……
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为了让罹患血癌的凯特（苏菲亚·威希涅瓦 Sofia Vassilieva 饰）能够活下去，父母通过基因技术“制造”了与凯特的基因完美配型的小女儿——安娜（阿比吉尔·布莱斯林 Abigail Breslin 饰）。安娜感觉自己只是姐姐凯特的“药罐子”，11年来，凡是在凯特有需要的时候，无论是脐带血还是白血球、肝细胞、骨髓，她都得源源不断的向凯特提供。然而，即使有孤注一掷的妈妈（卡梅隆·迪亚茨 Cameron Diaz 饰）、无可奈何的爸爸，以及身边所有人的爱，凯特的情况还是越来越糟，肾功能的衰竭必须要年仅11岁的安娜捐献出自己的一个肾。这一次，安娜选择了拒绝，并且寻找到律师坎贝尔把母亲告上法庭，她要捍卫自己的身体。然而，法庭上哥哥杰西却吐露了另一番真相…… 本片根据美国当代畅销书女王朱迪·皮考特（Jodi Picoult）的同名小说改编。
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居住在洛杉矶的除虫专家亚历克斯·马迪斯（格雷戈·格伦伯格 Greg Grunberg 饰）在一次工作中被褐皮蜘蛛咬伤，他到医院就诊，结果殓房一名医护人员被某具尸体里爬出的巨型蜘蛛攻击，留下难以置信的可怕伤口，正为医药费发愁的亚历克斯自告奋勇前去解决。与此同时，美国军方一对人马全副武装来到医院，宣布对此实施封锁。原来那只神秘蜘蛛来自军方的实验室，而错误送到医院的尸体无疑成为所有灾难的开始。在此期间，那只可怕的恶魔悄无声息出现在医院各个角落，并展开血腥的屠杀。 无意被卷入期间的亚历克斯，恐怕很难再抽身而退……
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双腿受伤的尼克（布伦顿·思韦茨 Brenton Thwaites 饰）和女友海莉（奥莉维娅·库克 Olivia Cooke 饰）以及好哥们约拿（伯乌·内普 Beau Knapp 饰）正在进行一段喜乐参半的漫长旅行。在此之前，就读于麻省理工的他一直和约拿在追踪一个黑进学校网站的天才骇客，经过一段时间的努力，他们终于抓住骇客的踪迹。二人扬言揭发对方，谁知对方竟仿佛在他们身边监视着一样。旅途继续，夜幕降临，三人准备在一个废弃的小屋落脚。就在此时屋外传来海莉的呼救声，而尼克也被人重重击倒。 当他再度醒来，只见到穿着防辐射衣服的陌生男子（劳伦斯·菲什伯恩 Laurence Fishburne 饰）在和他说话。此时此刻，他仿佛置身一个关于外星生物的巨大阴谋之中，噩梦永远没有尽头……
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莱妮（奥利维亚·库克 Olivia Cooke 饰）和黛比（雪莱·亨尼格 Shelley Hennig 饰）是一对从小玩到大的好朋友，谁知在某个毫无征兆的夜晚，黛比突然上吊自杀，这起变故给了莱妮极其沉痛的打击。她决然不相信好友会选择如此残酷的方式离开，在多方调查问询无果后，莱妮召集了妹妹萨拉（安娜·科托 Ana Coto 饰）以及伊莎贝尔（比安卡·A·桑托斯 Bianca A. Santos 饰）、特里弗（达伦·卡加索夫 Daren Kagasoff 饰）、皮特（道格拉斯·史密斯 Douglas Smith 饰）等好友，用她和黛比小时候最常玩的通灵板，试图召唤黛比问清死因。 阴暗的房间里，他们的问询得到回应，而恐怖的噩梦似乎就此开始……
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经历了上一集令人难以置信的变故后，莱姆波特家的长子达尔顿（Ty Simpkins 饰）暂时摆脱恶灵的纠缠，而灵媒伊莉丝（林·沙烨 Lin Shaye 饰）则惨死室中，达尔顿的父亲乔什（帕特里克·威尔森 Patrick Wilson 饰）蒙受杀人嫌疑。由于警方需要继续调查他们的房子，乔什只得带着妻子兰妮（罗丝·拜恩 Rose Byrne 饰）和三个孩子暂时回到母亲劳瑞安（芭芭拉·赫希 Barbara Hershey 饰）家居中。本以为一切回归正常，但是兰妮和孩子们似乎仍在饱受恶灵的纠缠。 劳瑞安意识到事态的严重性，于是请来仅次于伊莉丝的灵媒师卡尔（Steve Coulter 饰），试图将一切恢复正常，然而事态却朝着不可预测的方向发展……
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泰德（本•斯蒂勒 饰）在十三年前认识了美丽的玛丽（卡梅隆•迪亚茨 饰）。当时他是个平凡的男孩，爱上的是众人的梦中情人玛丽，玛丽也因为泰德挺身而出救了玛丽患有精神病哥哥沃伦而对他产生了好感。可是因为阴差阳错，两人之间的恋情无法继续发展。 泰德从未忘记过玛丽，即使当今他已个有名作家。终于他在朋友的建议下雇私家侦探帕特（马特•狄龙 饰）寻找玛丽。帕特很快在迈阿密找到了玛丽，她依然美丽，身为外科整形医生的她为了照顾哥哥，仍孑然一人。帕特见到美女便会神魂颠倒，他深深的被玛丽吸引了。他决定要欺骗泰德说如今的玛丽变得潦倒贫穷，风采不再，希望借此能让泰德退出。帕特也不忘不择手段的追求玛丽，就在他即将得手的时候，真相还是被泰德知道了。 前往迈阿密的路上，泰德遇到一名变态杀人犯，泰德竟然被误以为是杀人凶手。同样的阴差阳错，他也在真凶落网的时候重遇了玛丽……
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查理（金•凯瑞 饰）是一名善良的巡警，他的妻子与别人偷情生下三个儿子后与情人私奔了。可是查理仍把三个儿子视为己出，儿子们也十分尊敬这个老爸。镇上的人们都欺负查理的善良，终于隐藏在查理体内的另一个狠角色——阿庆出现了。阿庆与查理截然不同，他到处捣乱，到处生事。 警方为查理检查，发现他患上了精神分裂，需要用药物治疗。这时查理要护送美女伊莲（芮妮•齐薇格 饰）回去纽约，可是伊莲的前老板狄克所做的不法事情被举报了，他认为举报者就是伊莲，于是狄克买通了警察等人，誓要杀死伊莲。 伊莲求助与查理，于是两人还有阿庆一起开展了一段亡命之旅。查理的药却丢在了旅馆里，于是一路上查理与阿庆毫无预兆的更换着，更复杂的是查理与阿庆都爱上了伊莲，查理与阿庆争风吃醋，争斗不断。而警察与狄克一直穷追不舍查理他们……